19世紀(jì)，工業(yè)革命已經(jīng)如火如荼地在歐洲大陸開展起來(lái)，面包和牛奶解決了大家的溫飽問(wèn)題，不過(guò)細(xì)菌感染導(dǎo)致的死亡依舊居高不下。
中醫(yī)里面稱細(xì)菌感染為瘴氣，根據(jù)感染性疾病發(fā)病時(shí)發(fā)熱的特點(diǎn)，多將其歸納為“熱證”，常用的治療手段是服用大量的涼性藥物來(lái)清熱解毒，像連翹、薄荷、桑葉、菊花、薄荷之類的藥物。
如果你看到他在喝菊花茶，可能他不是想悠然見南山，他可能是想殺菌抗炎。
沒有抗生素的日子里，人類體會(huì)到了被細(xì)菌支配的恐懼，各種瘟疫、鼠疫橫行，死亡的人數(shù)都是以萬(wàn)計(jì)。歷*駭人聽聞的慘劇莫過(guò)于倫敦的鼠疫了，不過(guò)，也就沒有后來(lái)牛頓躲避鼠疫回老家的微積分、萬(wàn)有引力定律發(fā)現(xiàn)了。
天災(zāi)面前，大家都感到了淡淡的憂傷：難道沒有一個(gè)藥物能夠拯人類于細(xì)菌，力挽狂瀾于既倒嗎？
二
那時(shí)候的年代很混亂，戰(zhàn)亂紛飛，各國(guó)為了爭(zhēng)奪資源、領(lǐng)土一言不合就干架。因?yàn)橥饪剖中g(shù)導(dǎo)致細(xì)菌感染帶來(lái)的死亡和戰(zhàn)爭(zhēng)一樣讓人觸目驚心：手術(shù)后病人的死亡率高達(dá)40%-60%，美國(guó)內(nèi)戰(zhàn)期間使用的殺菌劑是強(qiáng)腐蝕性的硝酸！
知識(shí)限制了他們的想象力，不過(guò)也說(shuō)明了醫(yī)生面對(duì)細(xì)菌感染的無(wú)可奈何！
1867年，李斯特在好基友巴斯德那里了解微生物的知識(shí)，把苯酚作為殺菌劑，來(lái)防止感染。
雖然苯酚用于室內(nèi)和手術(shù)器械殺毒上效果不錯(cuò)，可是它對(duì)于皮膚以及身體器官依舊具有腐蝕性。后來(lái)改用了更加溫和的硼酸，手術(shù)死亡率得到了急劇下降。
20世紀(jì)30年代，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)就*醇類作為化學(xué)消毒試劑，手術(shù)消毒的情況有了進(jìn)一步的改善。
消毒試劑無(wú)法深達(dá)病灶，對(duì)于已經(jīng)存在的細(xì)菌感染無(wú)法*，細(xì)菌感染像黑云一樣依舊高掛著，時(shí)刻準(zhǔn)備化作傾盆大雨席卷大地。
如何做出有效的抗菌藥物是當(dāng)時(shí)的難題，也是當(dāng)時(shí)藥物研發(fā)的風(fēng)口，撥動(dòng)了無(wú)數(shù)科學(xué)家的心弦。
三
1901年，ehrlich發(fā)現(xiàn)了化合物砷礬納明(ehrlich 606，指ehrlich測(cè)試的第606個(gè)化合物)用于治療梅毒，拉開了抗菌藥物的序幕。
1932年，秋風(fēng)颯颯，房間里不時(shí)傳出一個(gè)男人的嘆氣和低聲抽泣，他是德國(guó)細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)主任 - 多馬克。此時(shí)的他已經(jīng)步入中年，沒有為油膩的問(wèn)題而擔(dān)心，卻因?yàn)橐患虑橛粲艄褮g。他的女兒因?yàn)殒溓蚓腥疽鹆藝?yán)重的敗血癥，生命危在旦夕，即使手術(shù)截肢也不一定有用。
燈光下映照出他疲倦的臉，默默點(diǎn)上一根煙，望向了城市的邊際線：肯定還有辦法的。
此時(shí)他在公司里面主管合成各種染料來(lái)找到抗菌藥物的項(xiàng)目，通過(guò)對(duì)鏈球菌感染的老鼠注射染料，他發(fā)現(xiàn)4-(2,4-二氨基苯基)偶氮苯磺酰胺(百浪多息)。
在女兒不住的哭泣聲中，他把大劑量的百浪多息注射進(jìn)去了。幸運(yùn)的是，他女兒*了，他也長(zhǎng)舒一口氣，那顆腫脹的心此刻也平靜了下來(lái)。
每次看到這個(gè)故事，我都會(huì)熱淚盈眶，對(duì)一個(gè)偉大父親肅然起敬，同時(shí)感嘆當(dāng)時(shí)面對(duì)細(xì)菌的無(wú)奈。
后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，百浪多息在體外沒有活性，真正的活性成分來(lái)自于它代謝生成的磺酰胺。
磺胺結(jié)構(gòu)類似于對(duì)氨基苯甲酸(細(xì)胞合成葉酸的必要成分)的結(jié)構(gòu)，可以拮抗葉酸的合成，具有干擾細(xì)菌的生長(zhǎng)。
可惜不久之后，細(xì)菌便對(duì)磺胺藥物產(chǎn)生了抗藥性。
深夜里，無(wú)數(shù)的患者，聽著死神的腳步聲，眼神迷離，醫(yī)藥工作者，看著病人一個(gè)個(gè)病入膏肓，手足無(wú)措惋惜慟哭：難道人類在細(xì)菌面前就如此沒有尊嚴(yán)嗎？
四
時(shí)間回到1928年，在百浪多息發(fā)現(xiàn)四年前，倫敦圣母瑪利亞醫(yī)院一件昏暗的樓房里，一個(gè)細(xì)菌培養(yǎng)皿被放在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上沒有被清理掉，醫(yī)生弗萊明此刻沒有選擇加班。
此刻他的眼睛里滿滿都是詩(shī)和遠(yuǎn)方，給自己放了兩個(gè)假期，有點(diǎn)任性。可能是太期待海邊的沙灘、微風(fēng)，走的時(shí)候太著急，連窗子都忘了關(guān)。
在休假happy的弗萊明，接下來(lái)的兩周，那塊培養(yǎng)皿上將發(fā)生一件足以載入史冊(cè)的故事：當(dāng)時(shí)倫敦的天氣變化太快，先是冷了九天，后來(lái)六天氣溫急劇升高。葡萄球菌培養(yǎng)皿上有一部分長(zhǎng)了一塊霉菌，中間的葡萄球菌被溶解了顯得格外亮眼。
天氣變化、樓下一個(gè)教授正在用霉菌做實(shí)驗(yàn)，窗子忘了關(guān)……孕育了一場(chǎng)偉大的革命。
重要的事情說(shuō)三遍：太幸運(yùn)，太幸運(yùn)，真的太幸運(yùn)了！
接下來(lái)的故事大家也就耳熟能詳，弗萊明對(duì)于這塊培養(yǎng)皿產(chǎn)生了好奇心，沒有扔掉它，大膽設(shè)想小心求證，分離得到了一種具有很強(qiáng)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的物質(zhì)-青霉素。
不過(guò)后來(lái)事情沒有按照劇本一樣順利發(fā)展謝幕下去，一顆新星冉冉升起，黯淡無(wú)光，沒有引起太大的波瀾，屬于青霉素的輝煌還沒有開始。
1929年，弗萊明發(fā)表了青霉素的論文，結(jié)束了該課題的研究。
演講的舞臺(tái)上，個(gè)頭不高的弗萊明，語(yǔ)調(diào)沉悶，支支吾吾時(shí)常停頓，顯得不是非常自信。臺(tái)下，觀眾昏昏欲睡，不時(shí)和周邊的人聊起八卦起來(lái)，對(duì)他的freestyle不是特別感興趣。
因此，弗萊明的論文就像滴入長(zhǎng)江的一滴水一樣，在醫(yī)學(xué)界沒有特別大的影響力。
1935年某個(gè)傍晚，英國(guó)牛津大學(xué)一角，周圍是死一般的寂靜，弗洛里和錢恩在看完弗萊明的論文后兩眼發(fā)光，拍著桌子顯得非常激動(dòng)。
在接下的白晝黑夜中，他們完成了青霉素的分離、化學(xué)、生物學(xué)的研究。在動(dòng)物和人身上都進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，不過(guò)由于當(dāng)時(shí)分離青霉素的量很少，每次都要從病人的尿液樣品中萃取進(jìn)行重復(fù)利用。
為了給當(dāng)時(shí)二戰(zhàn)的反法西斯同盟提供足夠的青霉素，他們找到了更高產(chǎn)的霉菌，和美國(guó)三家制藥巨頭一起不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝。
在二戰(zhàn)的結(jié)束那一年，弗萊明、弗洛里和錢恩一同獲得了諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，青霉素也一躍成為了當(dāng)時(shí)的傳奇藥物，開始了自己霸氣側(cè)漏的道路。
五
一場(chǎng)針對(duì)于從大自然菌體中篩選出抗生素的運(yùn)動(dòng)正式開始。
1943年于灰色鏈霉菌中分離得到鏈霉素，可以殺滅革蘭氏陰性菌，和針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的青霉素相輔相成。
1948年于頭孢菌中分離得到頭孢菌素，輝瑞從土壤樣品中分離得到四環(huán)素，1950年利來(lái)科學(xué)家分離得到萬(wàn)古霉素，1970年從菲律賓的土壤中分離得到紅霉素……
與此同時(shí)，化學(xué)合成的抗菌藥物也被推向了新的高度，對(duì)氨基水鹽酸、異煙肼、喹諾酮……相繼問(wèn)世
大家對(duì)于各種抗生素和抗菌藥物的作用機(jī)制也更加明朗。
在青霉素、鏈霉素等多個(gè)天然抗生素和喹諾酮等合成殺菌藥物的幫助下，我們和致病細(xì)菌的搏斗中略占上風(fēng)。
金鱗豈是池中物，一遇風(fēng)云變化龍。作為地球上更加古老的生物，細(xì)菌也不會(huì)輕易go die的。
隨著抗生素的濫用，人類對(duì)于細(xì)菌施加的“自然選擇”壓力增大，它們突變的頻率加快了，更多具有耐藥性的變異菌株陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)了。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)，每年因?yàn)槟退幮约?xì)菌感染的肺炎而造成的兒童死亡人數(shù)就超過(guò)了180萬(wàn)。
而自上世紀(jì)80年代以來(lái)，獲準(zhǔn)上市的新抗菌藥物數(shù)量卻在逐年減少，如1998-2002年間僅有6種新抗菌藥物獲得上市許可，而在隨后的4年間更是減至3種。
六
僅僅只過(guò)了六七十年，耐藥細(xì)菌就又開始磨刀霍霍向豬羊，準(zhǔn)備突破抗生素的封鎖線了。
其中，避免濫用抗生素和誤用抗生素是一方面，新的抗菌藥物也變得更加急迫。
新世紀(jì)以來(lái)， 一共有32個(gè)新化學(xué)實(shí)體的抗菌藥物和2個(gè)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方抗菌藥物投放市場(chǎng)。
圖片來(lái)源于參考文獻(xiàn)2
抗菌藥物的方向也更加多樣化：
①對(duì)現(xiàn)有的抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，提高抗菌譜、降低毒副作用，克服耐藥性問(wèn)題等。
②鑒于從天然菌體中篩選出天然抗生素更加困難，研究中心應(yīng)該放到合成抗菌藥物上，如噻唑烷酮類和喹諾酮類抗菌藥物。
③隨著分子診斷和靶向治療的發(fā)展，應(yīng)該傾向于使用窄譜抗生素，殺雞焉用牛刀。
④根據(jù)微生物的基因組序列靶標(biāo)進(jìn)行高通量篩選獲得新的先導(dǎo)化合物。
⑤聯(lián)合治療遏制耐藥性的趨勢(shì)。
⑥目前臨床上使用的抗生素都是以細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞壁合成等重要生命代謝過(guò)程為靶點(diǎn)，直接殺死微生物。細(xì)菌也逐漸適應(yīng)了這種生存壓力，尋找新的靶點(diǎn)開發(fā)抗菌藥物成為了如今的希望所在。
⑦從天然動(dòng)植物中繼續(xù)尋找天然抗生素。
參考文獻(xiàn)：
[1]、恩斯特·博伊姆勒著, 張榮昌. 藥物簡(jiǎn)史:近代以來(lái)延續(xù)人類生命的偉大發(fā)現(xiàn)[m]. 廣西師范大學(xué)出版社, 2005.
[2]、陳代杰. 新世紀(jì)以來(lái)新型抗菌藥物研發(fā)及前沿研究進(jìn)展[j]. 中國(guó)抗生素雜志, 2017, 42 (3):161-168.
[3]、簡(jiǎn)巖. 抗生素濫用:一個(gè)沉重的話題[j]. 百科知識(shí),2009(9):1-1.
[4]、王菊仙, 馮連順, 劉明亮. 抗菌藥物研發(fā)進(jìn)展[j]. 國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè), 2010, 31(1):13-18.
[5]、george karam, jean chastre, mark h. wilcox, et al. antibiotic strategies in the era of multidrug resistance[j]. critical care, 2016, 20(1):1-9.
[6]、抗菌藥物新藥研發(fā)進(jìn)展概述，陳跡。
原標(biāo)題：物競(jìng)天擇：抗菌藥物的研發(fā)歷史和進(jìn)展 作者: 司鐵