內(nèi)毒素的發(fā)現(xiàn)主要應(yīng)歸功于對霍亂弧菌（vibriocholera）的研究。在19世紀后期，經(jīng)常發(fā)生霍亂流行，尤其是1892年前后，在世界一些大的海港城市發(fā)生了大規(guī)?；魜y流行，成千上萬的人因此而死亡。因此，當(dāng)時霍亂研究備受關(guān)注。1884年，robertkoch證明霍亂弧菌為霍亂的致病菌，并在他的實驗室里系統(tǒng)地開展了霍亂弧菌的致病性研究。當(dāng)時在該實驗室工作的richardpfeiffer（1858~1945）研究發(fā)現(xiàn)，霍亂弧菌除釋放不耐熱的外毒素到培養(yǎng)基外，并觀察到霍亂弧菌能產(chǎn)生第2種完-全不同的毒素，這種毒素可牢固結(jié)合在細菌細胞上，具有很強的毒性作用，在細菌溶解時才被釋放出來。由于這種毒素與已發(fā)現(xiàn)的其他毒素明顯不同，pfeiffer稱其為內(nèi)毒素（endotoxin）。之后“內(nèi)毒素”一詞被文獻廣泛引用。
幾乎同時，意大利人eugeniocentanni（1863~1948）利用乙醇及其他分離過程，從大腸桿菌、鼠傷寒沙門菌等自溶物中分離出---種無菌白色粉末的高致熱原性物質(zhì)。該物質(zhì)對熱十分穩(wěn)定，不屬于蛋白質(zhì)，且與細菌的生存和細菌感染引起的病理變化密切相關(guān)，被他稱為pyrotoxina。應(yīng)該說，centanni已獲得較高純度的內(nèi)毒素，是第一個認識細菌致熱原與內(nèi)毒素間密切關(guān)系的人。
edmundweil（1879~1922）和arthurfelix（1887~1956）在變形桿菌的研究中發(fā)現(xiàn)，細菌培養(yǎng)物呈兩種生長形式：即聚集（swarming）生長和不聚集（nonswarming）生長。他們將聚集生長的細菌稱為hauch（德語），不聚集生長的細菌稱為ohnehauch。并從中分離出兩種不同的物質(zhì)，被他們分別稱為h-抗原和o抗原。其中，o-杭原耐熱。實際上，o抗原就是內(nèi)毒素。此外，ajoos將從鼠傷寒菌分離得到的熱穩(wěn)定物質(zhì)稱為β-agglutinogens。
pfeiffer的內(nèi)毒素、centanni的pyrotoxina和其他學(xué)者分離出的細菌過濾物均為含有多種細菌產(chǎn)物的混合物。經(jīng)歷了數(shù)十年后，法國微生物學(xué)家andreboivin（1895~一1949）與羅馬尼亞科學(xué)家lydiamesrobeanu（1908~1978）一道在1932年發(fā)明了一種至今仍被廣泛采用的從革蘭陰性細菌提取內(nèi)毒素的方法：即三-氯-乙-酸（trichloroaceticacid，tca）法。該方法分離得到的產(chǎn)物主要為多糖和脂質(zhì)，僅含少量蛋白，被他們稱為antigenesglycido-lipidiques（法語）。pennel和huddeleson利用tca法從布魯桿菌中也獲得了細菌毒素，被他們稱為內(nèi)抗原（endoantigen）。waltert.j.morgan和walterf.goebel利用有機溶劑和水進一步改進tca提取方法，從而使獲得的產(chǎn)物更為均一。隨后的研究中，許多學(xué)者都采用morgan的提取物。
20世紀40年代初期，美國bradleycoley醫(yī)師利用滅活的bacillusprodigiousus和鏈球菌的高致熱原性混合物治療惡性腫瘤病人，取得明顯療效。murrayshear試圖從coley疫苗的活性成分bacillusprodigiousus中分離出致腫瘤壞死的物質(zhì)。結(jié)果顯示，分離物主要為多糖和脂質(zhì)成分，含有少量蛋白，被shear等命名為脂多糖（lipopolysaccharide）。
20世紀40年代后期，ottowestphal和ottoluderitz系統(tǒng)地分析了waltermorgan從沙門菌、大腸桿菌和其他腸道桿菌的分離物，進一步發(fā)現(xiàn)分離物的致熱活性主要集中在o-抗原復(fù)合物中，且未降解多糖呈高致熱原性，結(jié)合蛋白的多糖活性較低，降解多糖和單純蛋白質(zhì)則完-全無活性。1952年，westphal建立了一種新的更有效的分離方法，即熱-酚-水抽提法（hot-phenol-waterextractionmethod），其分離物幾乎不含蛋白，僅含糖、磷和脂肪酸成分，具有非常強的生物活性，靜脈內(nèi)注射1ng/kg，就可致人發(fā)熱，被westphal和luderitz稱為脂多糖。該方法的建立被認為是內(nèi)毒素研究史-上的里程碑，并成為經(jīng)典的分離方法而被廣泛應(yīng)用。
顯然，早在20世紀初期，人們已從不同的革蘭陰性細菌中分離出不同形式或不同純度的內(nèi)毒素物質(zhì)，不同的實驗室對其有不同的命名。隨著內(nèi)毒素分離方法不斷改進和提高，以及相關(guān)學(xué)科，如化學(xué)、生物學(xué)、血清學(xué)的發(fā)展，20世紀50年代后，人們逐步認識到這些從革蘭陰性細菌分離得到的物質(zhì)實際上為同一種成分，并且是所有革蘭陰性細菌細胞壁外膜上的主要結(jié)構(gòu)成分，對細菌生長和活力至關(guān)重要，是革蘭陰性細菌的主要致病因子，并將這些物質(zhì)統(tǒng)稱為內(nèi)毒素或脂多糖（lps）。從此，內(nèi)毒素的研究日益受到微生物學(xué)家，臨床醫(yī)師、生物學(xué)家和免疫學(xué)家的普遍重視。
1952年和1958年分別在美國紐約和德國弗賴堡召開了第一、二屆內(nèi)毒素國際會議。1988年，在美國得克薩斯大學(xué)微生物學(xué)教授l.joeberry的倡導(dǎo)和努力下，成立了國際內(nèi)毒素學(xué)會（internationalendotoxinsociety，ies），第一屆學(xué)會主席為賓夕法尼亞大學(xué)免疫學(xué)教授aloisnowotny。目前會員已遍布六大洲，39個國家，400多名會員。1994年，創(chuàng)辦了《內(nèi)毒素研究雜志》（journalofendotoxinresearch），得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的davidc.morrison教授為第一任主編。